NMN抗衰老之谜

发表时间:2018-04-16 16:52

哈佛大学医学院David Sinclair教授揭示NMN抗衰老之谜


  许多研究已经证实,NAD+在人体内的含量降低随着年龄降低[1][2],补充NMN的小鼠表现出体重减少、能量增加、更好的血糖控制水平,NMN扭转了年龄造成的生理性衰退,服用NMN一个月后22个月年龄的小鼠(相当于人类60岁)和6个月大的小鼠身体状况一样。大量研究认为NAD+的抗衰老是通过三个NAD+消耗酶(PARP、cADPR和Sirtuins)发挥作用,这三个酶在代谢,炎症,应激和损伤反应的生物过程中发挥重要作用,对调节细胞周期和抗衰老有重要作用。

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1, DNA修复酶PARP

NAD+是ADP核糖基转移酶或核糖基聚合酶(PARP)的唯一底物,PARP位于多种细胞细胞核内,当自由基和氧化剂对细胞造成损伤时,DNA单链会发生断裂,PARP会被激活。激活的PARP利用辅酶I(NAD+)作为底物转移ADP核糖基到目标蛋白上,同时生成烟酰胺(Nam),这些目标蛋白参与DNA修复、基因表达、细胞周期进展、细胞存活、染色体重建和基因稳定性等多种功能。[3][4]有研究表明PARP对治疗癌症有积极作用,在各种癌症相关过程中发挥多功能作用,包括DNA修复,重组,细胞增殖或细胞死亡。[5]哈佛大学医院的Sinclari博士研究发现:补充NMN修复了辐射对小鼠DNA的损伤,使得它与健康小鼠无异。[6]

2, 环ADP核糖合成酶

NAD+是环ADP核糖合成酶(cADPRsynthases)或环核糖聚合酶(cADP合酶)的唯一底物。环ADP核糖合成酶由一对细胞外酶组成,称为淋巴细胞抗原CD38和CD157,它们以NAD为底物生成环ADP核糖,是细胞周期和胰岛素的第二信使,对免疫应答有重要作用。[7]

3,去乙酰化酶

NAD+是长寿Ⅲ蛋白型赖氨酸去乙酰化酶Sirtuins的唯一底物。Sirtuins存在于哺乳动物中,由275个氨基酸组成,有7种不同的亚型(SIRT1-SIRT7),SIRT3-SIRT5存在线粒体中,SITR6和SITR7存在于细胞核中,SITR1存在于细胞质中。Sirtuins在细胞抗逆性、能量代谢、细胞凋亡和衰老过程中具有重要作用,故被称为长寿蛋白。[8][9]SIRT1可激活PARP-1来进行DNA双链的高效修复,SIRT13~5可以作为肿瘤的抑制物。[10]

来源:Sirtuinsin mammals: insights into their biological function

6,参考文献


[1] In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redoxstate in healthy human brain and their age dependences. Zhu, X.H., Lu, M., Lee,B.Y., Ugurbil, K., and Chen, W. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015; 112:2876–2881

[2] Specific ablation of Nampt in adult neural stem cells recapitulatestheir functional defects during aging. Stein, L.R. and Imai, S. EMBO J. 2014;33: 1321–134

[3] Crosstalk between poly(ADP-ribose) polymerase and sirtuin enzymes.Cantó, C., Sauve, A.A., and Bai, P. Mol. Aspects Med. 2013; 34: 1168–1201

[4] New insights into the molecular and cellular functions ofpoly(ADP-ribose) and PARPs.

Gibson, B.A. andKraus, W.L. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2012; 13: 411–424

[5] Therapeutic applications of PARP inhibitors: anticancer therapy andbeyond. Curtin, N.J. and Szabo, C. Mol. Aspects Med. 2013; 34: 1217–1256

[6] A conserved NAD+ binding pocket that regulates protein-proteininteractions during aging

[7] Evolution and function of the ADP ribosyl cyclase/CD38 gene familyin physiology and pathology. Malavasi, F., Deaglio, S., Funaro, A., Ferrero,E., Horenstein, A.L., Ortolan, E., Vaisitti, T., and Aydin, S. Physiol. Rev.2008; 88: 841–886

[8] Sirtuin 1-mediated effects of exercise and resveratrol onmitochondrial biogenesis. Menzies, K.J., Singh, K., Saleem, A., and Hood,D.A.J. Biol. Chem. 2013; 288: 6968–6979

[9] SIRT1 metabolic actions: Integrating recent advances from mousemodels. Boutant, M. and Canto, C. Mol. Metab. 2014; 3: 5–18

[10] Mitochondrial sirtuins and their relationships with metabolicdisease and cancer.

Kumar, S. andLombard, D.B. Antioxid. Redox Signaling. 2015; 22: 1060–1077

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