专访哈佛抗衰老研究:我们离长生不老究竟还有多远?

发表时间:2018-06-08 21:37网址:https://www.toutiao.com/i6564204655037907459/

提到长生不老,映入很多人脑海的画面可能是——

专访哈佛抗衰老研究:我们离长生不老究竟还有多远?


寻找长生不老药的秦始皇。图片来源:【正版素材来源:图虫创意】

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“超长待机”的英国女王。图片来源:【正版素材来源:图虫创意】

以及,各种打着抗衰老牌子的药品广告。

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图片来源:bilibili

上溯先秦,下至今夕,人类从来没有停止过追寻长寿的脚步。尽管传说中的长生不老药还没有找到,但打着这个旗号的各种虚假宣传却层出不穷。

直到现代医学建立和完善的一两百年来,衰老研究才渐渐步入正轨。

那么,到底如何评价衰老?有什么真正可靠的方法可以用来减缓衰老?我们离长生不老的目标还有多远?带着这些问题,我们采访了Yuancheng Lu博士,他所在的David Sinclair实验室,正在从事抗衰相关前沿研究,就在今年三月,Sinclair实验室在Cell上发表了给年老动物服用NAD前体逆转血管衰老,显著提高耐力的文章[1]。

如何认识衰老?

“我们最痛心的,就是大众对真实抗衰老研究的不了解。” Yuancheng在采访开始时这样说道。

我们每个人都终将面临衰老,但对衰老的真正内涵却知之甚少。一个个体的寿命时长(多少岁?)很好判断,但其衰老程度(有多老?)却难以衡量。

“每个人的衰老过程都会有这样那样的表现形式,彼此相似又各有不同,研究起来极为复杂[2]。”

通常一些比较有代表性的衰老表现包括:毛细血管减少,体重流失,皮肤质量下降,以及一些神经退行性疾病、代谢疾病的并发……

但这些指标不仅个体差异大、难以量化,而且研究耗时漫长。能否找到一些可以代表衰老程度的标志物,便于人们对衰老的研究呢?

“近年来在科学界逐渐得到认可的DNA甲基化时钟(DNA methylation clock)[3]和衰弱指数(frailty index)[4]是我们比较看好的衰老程度衡量指标,个体越衰老,这两者的数值越高。”

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每个人,都将老去。图片来源:【正版素材来源:图虫创意】

Yuancheng特别强调,要理解衰老,除了个体差异性,更关键的一点在于理解衰老的全身性

“所有衰老相关疾病的共性就是随着年龄增加,发病率升高。就像洪流到来,靠大坝阻拦,一旦某处决堤,所有其他的身体机能都会开始受到影响。即使治好其中一项,最终也会被其他各种并发症拖垮,这就是衰老的短板效应。”

“但是反过来想,如果我们可以预防这个全身衰老的过程,也就可以间接延缓多种疾病的发生。”

节食延寿——

现代衰老研究的一个里程碑

二十世纪三十年代,美国康奈尔大学生物学家Clive McCay[5]首先发现,在不造成营养不良的情况下限制实验小鼠的卡路里摄入(对,就是节食),能使它们的寿命显著延长——30%的卡路里限制(Calorie Restriction, CR)直接增加了50%的平均寿命和极限寿命,换算成人类寿命的话,意味着平均多活40岁。

节食竟可以延缓衰老,如此简单的方法,听上去似乎一时很难令人信服。卡路里限制和寿命的关系也一度被埋没在一片质疑声中。

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少吃点!可以长寿!图片来源:Yuancheng提供

“争议的一个核心在于,类似的增加寿命的方法是不是在高等哺乳动物中也一样存在。这种卡路里限制的积极影响,对人类是否也同样适用。”

想要证明这个问题,就要用灵长类动物进行试验,而灵长类动物的生命周期相比啮齿类的小鼠要长得多,从实验材料到变量控制,难度也都要大得多。

但这些困难并没有阻挡人们探索的步伐。经过几代科学家的不懈坚持,威斯康辛大学的Ricki J. Colman等人终于在2009年首次报道了卡路里限制对延缓恒河猴死亡和心血管等疾病发病的效果[6]。这项研究已经默默进行了二十多年,终于发表在Science上。

研究结果证实了之前的理论:在节食(CR)组,本应步入老年的猴子,依然神采奕奕,步伐稳健,显著超越同龄的没有饮食限制的对照组

今年一项对人类的研究也表明,减少15%能量摄入并坚持2年的人群,体内与癌症、糖尿病发病率正相关的氧化应激水平较常人更低[7]。虽然这些工作没有完全终结关于节食增寿的争论,但毫无疑问支持了这个简单的猜想,鼓舞更多研究者投身该领域[8]。

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老态龙钟的对照组(左)和精神矍铄的CR组(右),猴子年龄为27.6岁[6]。

“七分饱延年益寿固然好,但不是每个人都能抵挡住美食的诱惑。”所以,近二三十年来,科学家们开始研究在卡路里限制中发挥作用的基因通路。“理解这些通路,并进一步寻找特异性的靶向药物,就有希望能在不减少饮食的情况下,模拟卡路里限制的效果延长寿命。这方面科学研究有了很大的进展。”

(点击篇尾“阅读原文”可了解主要通路和相关药物)

找寻内在机制——与衰老抗争

“我们实验室长期以来在研究一种与克服机体老化相关的蛋白家族——去乙酰化酶(Sirtuins),并发现该家族成员之一——SIRT1基因很可能是节食延寿过程的重要因子。因为当这个基因被敲除后,节食就无法再延长寿命,但如果在小鼠大脑中过表达SIRT1,则能够延长小鼠的寿命[12, 13]”

David Sinclair实验室于2003年发现了红葡萄皮中含量丰富的白藜芦醇(resveratrol)能够激活SIRT1 [14]。对接受高脂饮食的小鼠喂食白藜芦醇及其功能类似物(SRT1720),能显著延长它们的寿命10%到40%的寿命[15, 16]。临床研究表明,白藜芦醇也能显著改善糖尿病患者的病理指标[17]。

遗憾的是,对于接受正常饮食的小鼠,虽然也能延长8%到22%的平均寿命[18, 19],但还达不到卡路里限制那样显著的效果。

(点击篇尾“阅读原文”可了解白藜芦醇的争议史)

“近年来我们不断积累的数据都指向一种解释,简单来说就是白藜芦醇等激活剂就像是给SIRT1增加加速器,提升它运转的速率;但随着年龄的增大,我们的身体在另一个方面也出现了不足,那就是SIRT1的燃料——NAD+。”

NAD+是细胞代谢中重要的中间产物,也是SIRT1发挥功能所必需的底物,2013年Sinclair实验室发表Cell文章,表明中年动物NAD+含量只有年轻时的一半[22]。

“这就好比,汽车燃油不足,加速器再多也跑不快。”

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白藜芦醇,NAD+与SIRT1,就像加速器,燃油和汽车的关系。图片来源:VectorStock(由Yuancheng修改后提供)

在2013年的Cell中, Sinclair实验室发现给22个月大的年老小鼠补充NAD+的前体NMN,可将其肌肉中的线粒体功能逆转回到6个月大时的水平,相当于把人类的从60-70岁回复到20-30岁的水平。

2017年,Sinclair实验室又发现,给年老小鼠补充NMN,能帮助这些小鼠抵御化学药物或辐射等造成的DNA损伤,使DNA修复酶的活性接近年轻小鼠水平[23]。基于此项研究,美国宇航局(NASA)也在与David合作,希望未来能帮助宇航员抵御太空中的宇宙辐射[24] 。

“今年,我们的这篇Cell中报道了SIRT1功能降低也是肌肉中血管衰老的主要原因,这造成年老小鼠耐力下降。而通过补充NMN提高NAD+水平,年老小鼠在跑步机上的跑步距离可以增加56%-80%[1]。”

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Sinclair lab的很多工作都在抗衰老领域有着里程碑的意义,David本人也一直活跃在为衰老研究争取经费和认可的前线。图片来源:Yuancheng提供

另一研究组2016年的研究表明,给年老小鼠服用NAD+的另一种前体NR确实可以延长寿命。“仅服用6周,年老小鼠的平均寿命就增加3%,这将NAD+前体与有损寿命的兴奋剂彻底区分开来[25]。”

关于NAD+的研究如雨后春笋般萌发,已经开始成为抗衰老的主流方向之一。在美国和日本,对于NAD+前体的相关临床试验已经展开,以验证其在人体中使用的安全性[9]。

“近年来科学家们也意识到,不同通路间都是有互相联系的。联合多种药物同时靶向不同通路,也将是未来的一个重要探索领域。”Yuancheng介绍道,“这将与近来研究比较火热的衰老细胞清除疗法[26]、换血疗法[27]、干细胞疗法[28]等呈现百家争鸣、群雄逐鹿的景象。”

社会对此需要全新的认识

“根据默沙东老年医学手册的定义,如果某一种身体恶化的发生率不到人群的一半,我们称为疾病;超过一半以上,我们称之为衰老。衰老是一个很有前景和意义的研究领域,应用极其广泛,因为人群中的发生率极高。”

以令人闻之色变的癌症为例,假如人类明天天亮时彻底攻克癌症,让肿瘤从地球上消失,人类平均寿命据估计也只能延长2年左右[29],因为还有很多其他的健康风险,比如心血管疾病、肺病,老年痴呆等衰老相关疾病在威胁着每一个人。

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兴致勃勃为驻波介绍实验室工作的吕学长(Yuancheng Lu)。图片来源:本文作者

“抗衰老的研究将是最能造福人类的科学。”社会对抗衰老的研究有需求,但相应的研究经费还不能满足这些需求。

每年美国国立卫生研究院(NIH)要分配大约300亿科研基金,其中大约11亿美元的经费投向了抗衰老的相关研究,占比不足4%,相当于癌症的五分之一[30]。 “民间资助的体量也是一样的境况。大的药厂不愿意投资一个不能获得药物批准的临床试验,即使这个实验非常有希望在很多种疾病中得到回报。”

“衰老是一种疾病,一种发病率极高,症状多进展慢的疾病。”Sinclair实验室一直在致力于做的一件事,就是让科学界和政界接受这个观点。

“如果这个观点得到认可,抗衰老研究出的小分子就可以从鱼龙混杂的‘保健品’中分离,成为一种‘药物’。”这意味着相关的药物研发会受到更加严谨的科学的监管,同时更广泛的应用于人群,取得更高的回报率,从而吸引更多的资本支持抗衰老,形成良性循环。

“事实上,如果能够被认可为药物进行研发,抗衰老将拥有最大的药物市场——不是每个人都会得糖尿病或癌症,但是几乎每个人都会变老。”

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第一个被FDA批准开展临床试验的抗衰老药物Metformin。图片来源: www.everydayhealth.com

同时,由于衰老的全身性,抗衰老药物的研究可能对多种疾病起到防控作用,也因此可以有着相比传统药物更高的回报预期——“这也可以作为吸引民间资本的一个因素”。

目前第一个FDA批准开展临床试验的抗衰老药物Metformin(二甲双胍),已经在糖尿病的治疗中使用多年[31]。“这就是一个很好的例子,抗衰老药物一般由点及面地延缓衰老的进程,因此对例如糖尿病等多种衰老相关疾病都可能有良性的效果。”

假如我们能多活二十年

被问及有没有想过寿命延长对人类社会带来的伦理影响,Yuancheng学长表示自己经常收到类似问题。

如果每个人的寿命延长20年,那么社会资源的分配会不会出现不平衡?会不会导致富人比穷人,发达国家比发展中国家,有更高的生存机会?

“我们所开展的抗衰老研究,意义不仅在于延长寿命,更在于推迟衰老的开始。这样能够延长的是健康寿命,而不单单是生理寿命。”

一个很有意思的现象是,最长寿的人群事实上去世得相对较快,对个人幸福和医疗保健系统的负面影响较小;而大多数人群在生命晚期的生活质量低下,需要很多的医疗保障支持。“而如果我们的祖父祖母90岁都还能健康行走甚至运动,不论生活上还是经济上,我们所获得的都将远远超过药物的成本。”

“另一方面,由于疾病发生得到推迟,人们有更多的机会选择推迟自己退休的年龄,对社会创造更多的价值。”

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David今年二月把抗衰老的议题,带到了Time杂志的封面。图片来源:Yuancheng提供

“对于第二个问题,首先我们必须认识到,这个差异目前广泛存在。”确实,根据Statista的统计,发达国家和欠发达国家的平均寿命相差将近15年[32]。

“但是这并不代表我们没有解决的办法。”

David教授所创办的一些公司承诺将向全世界的国家提供抗衰老药物,这些药物的生产成本并不昂贵,实际上就在于研发成本要多少钱。有些药物的每天支出不久的将来可能不到一美元,它们能像抗生素和疫苗一样,惠及到每个人。

David曾在采访中描述了一个解决方案——哪个国家的药监部门(FDA)第一个认可衰老是一种疾病,认可并且批准抗衰老药物的临床试验,公司将以成本价为该国的公民提供抗衰老的药物[33]。

“这将开创合作多赢的局面。”Yuancheng总结道。

尾声——“我们希望世界变得更好”

Yuancheng学长如是说道:“想象一下,假如你的工作真的能够帮助人类延续生命,提升生活质量,让成千上万的家庭实现四代,甚至五代同堂,这种意义远远将超过获得的物质财富本身。”

“不是吗?”

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Time杂志全球最有影响力的100人之一:现年50岁的David Sinclair。图片来源:Yuancheng提供

David Sinclair在接受采访时曾讲过这么一句话,“I love doing science, the rest of it is just to make the world a better place to live.”

中文翻译过来就是:我热爱科研,剩下要做的就是让世界变得更美好。

以此为志向,并获得成功,也可谓名至实归了。


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